Der Versicherungs-Detektiv Leonard (Guy Pearce) hat sein Kurzzeitgedächtnis verloren, als er seine Frau vor einem Mordanschlag retten wollte. Seitdem muss er sich alles mögliche aufschreiben und eine Polaroid-Kamera wird zu seinem ständigen Begleiter. Während Leonard versucht, den Mörder seiner Frau zu finden, wird in Rückblenden erzählt, wie es zu dem tragischen Unfall kam. Während eines Einbruchs in sein Haus wird der Versicherungsvertreter Leonard Shelby niedergeschlagen. Seine Frau wird von den Einbrechern vergewaltigt und dann ermordet. Durch den Schlag auf den Kopf verliert Leonard sein Kurzzeitgedächtnis. Er weiß zwar noch, wer er ist und dass er den Täter finden und für sein Verbrechen bestrafen will, aber neue Informationen kann sein Gehirn nur für wenige Minuten speichern. Leonards einzige Hilfsmittel gegen den stetigen Gedächtnisverlust sind Polaroids und Tätowierungen. Auf seiner Suche nach dem Mörder seiner Frau fotografiert er Indizien und Personen, fertigt dicke Ordner an und tätowiert sich die wichtigsten Fakten auf seinen Körper. Unterstützt wird er außerdem von dem Polizisten Teddy und der Kellnerin Natalie (Carrie-Anne Moss). Der Film verfolgt zwei Erzählstränge: Zum einen wird im eindeutig wichtigeren Erzählstrang die eigentliche Geschichte des Films erzählt. Damit der Zuschauer wie der Protagonist Leonard Shelby das Gefühl, sich nicht zu erinnern, selbst erfahren kann, laufen die Szenen chronologisch rückwärts ab. Man befindet sich damit permanent in einer Handlung, ohne deren Vorgeschichte zu kennen, wodurch es erschwert wird, das Gesehene zu ordnen und in Bezug zu setzen. Zum anderen werden gegenwärtige Geschehnisse gezeigt. Die dazugehörigen Szenen sind schwarz-weiß, laufen chronologisch vorwärts und über den ganzen Film verteilt. Kameraführung und Farbwahl geben dem Zuschauer das Gefühl eines stark begrenzten, unpersönlichen Umraums, in dem Leonard sich ohne seine Fotos und Notizen keinesfalls zurechtfinden könnte. Die Handlung und besonders der ungewöhnliche Schnitt fordert eine Auseinandersetzung mit der Wahrheit und der Sicherheit der eigenen Erinnerung.

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