Als vor 10 Jahren seine Verlobte getötet wurde, hat der Elitekämpfer MacGruber (Will Forte) dem Leben als Verbrecherjäger ohne Gnade abgeschworen. Doch wird er von seinem Colonel aus seinem Ruhestand als Mönch in Ecuador beordert, um ein weiteres Mal für sein Land zu kämpfen. Die Mission richtet sich gegen den teuflischen Bösewicht Dieter von Cunth (Val Kilmer), der in Besitz von gestohlenen Nuklearsprengköpfe ist. Für MacGruber ist der Auftrag persönlich, denn es war Cunth, der einst seine Frau tötete. Und MacGruber weiß, dass außer ihm keiner hart genug ist für diesen Job. Gemeinsam mit den Kampfexperten Dixon Piper (Ryan Phillippe) und Vicki St. Elmo (Kristen Wiig) begibt sich MacGruber auf die Jagd, um von Cunth zur Rechenschaft ziehen.

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