Im Zentrum der Serie stehen die Agenten Mason Kane (Richard Madden) und Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas). Einer gefährlichen Situation sind sie nur um Haaresbreite entkommen, doch seitdem haben sie auch keinerlei Erinnerungen mehr. Inzwischen haben sie sich mit neuen Identitäten ein neues Leben aufgebaut und wissen nichts von ihrer Vergangenheit. Dies ändert sich, als Mason von seinem früheren Kollegen Bernard Orlick (Stanley Tucci) aufgespürt wird. Er bittet ihn um Mithilfe im Kampf gegen die Organisation Manticore, welche die Etablierung einer neuen, weitweiten Herrschaftsordnung anstrebt.

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